Populære Innlegg

Redaksjonens - 2019

Basis for "leaky" hjerne blodkar i Huntingtons sykdom identifisert

Basis for a Set of Vectors (Juli 2019).

Anonim

Ved å bruke induserte pluripotente stamceller for å skape endotelceller som linje blodkar i hjernen for første gang for en neurodegenerativ sykdom, har University of California, Irvine neurobiologists og kollegaer lært hvorfor Huntingtons sykdomspasienter har defekter i blod-hjernebarrieren som bidrar til symptomene på denne dødelige lidelsen.

annonse


"Nå vet vi at det er interne problemer med blodkar i hjernen, " sa studieleder Leslie Thompson, UCI-professor i psykiatri og menneskelig oppførsel og nevrobiologi og oppførsel. "Denne oppdagelsen kan brukes til mulige fremtidige behandlinger for å forsegle de lekkede blodkarene selv og for å evaluere legemiddellevering til pasienter med HD."

Blodhjernebarrieren beskytter hjernen mot skadelige molekyler og proteiner. Det har blitt fastslått at i Huntingtons og andre nevrodegenerative sykdommer er det mangler i denne barrieren som legger til HD-symptomer. Det som ikke var kjent var om disse defektene kommer fra cellene som utgjør barrieren eller er sekundære effekter fra andre hjerneceller.

For å svare det, reproduserte Thompson og kolleger fra UCI, Columbia University, Massachusetts Institute of Technology og Cedars-Sinai Medical Center celler fra HD-pasienter til induserte pluripotente stamceller, og differensierte dem i hjernens mikrovaskulære endotelceller - de som danner det indre foring av blodkar og hindre lekkasje av blodproteiner og immunceller.

Forskerne oppdaget at blodkar i hjernen til HD-pasienter blir unormale på grunn av tilstedeværelsen av det muterte Huntingtin-proteinet, kjennemerkemolekylet knyttet til sykdommen. Som et resultat, har disse blodårene en redusert kapasitet til å danne nye blodkar og er lekkasje sammenlignet med de som er avledet fra kontrollpatienter.

Den kroniske produksjonen av mutant Huntingtin-proteinet i blodkarcellene fører til at andre gener i cellene blir unormalt uttrykt, noe som igjen forstyrrer deres normale funksjoner, for eksempel å skape nye fartøy, opprettholde en passende barriere mot utvendige molekyler og eliminere skadelige stoffer som kan komme inn i hjernen.

I tillegg identifiserte undersøkelsesgruppen ved å gjennomføre grundige analyser av de forandrede genuttrykksmønstrene i disse cellene en nøkkelsignalvei kjent som Wnt som bidrar til å forklare hvorfor disse feilene oppstår. I den sunne hjernen spiller denne banen en viktig rolle i å danne og bevare blod-hjernebarrieren. Forskerne viste at de fleste av manglene i HD pasienters blodårer kan forebygges når karene blir utsatt for en forbindelse (XAV939) som hemmer aktiviteten til Wnt-banen.

Dette er den første induserte pluripotente stamcellebaserte modellen av blod-hjernebarrieren for en neurodegenerativ sykdom. Studien vises i journalen Cell Reports, med en parallellstudie fra Cedars-Sinai Medical Center i Cell Stem Cell som fremmer den første modellen for en nevrodevelopmental sykdom som spesielt påvirker blod-hjernebarrieren.

"Disse studiene sammen demonstrerer den utrolige kraften til iPSCs for å hjelpe oss med å forstå menneskers sykdom mer og forstå de underliggende årsakene til cellulære prosesser som endres, " sier Ryan Lim, forsker ved forskerutdanningen ved Institutt for minneverdier og nevrologiske lidelser, eller UCI MIND, som startet UCI-arbeidet.

"Vi viser en proof-of-concept-terapi der vi kunne reversere noen av abnormiteter i blodkarcellene ved å behandle dem med et stoff, " la Thompson, som er tilknyttet både UCI MIND og Sue & Bill Gross Stem Cell Research Senter.

"Den fremtidige retningen for denne studien er å utvikle måter å teste hvordan narkotika kan leveres til hjernen hos HD-pasienter og å undersøke ytterligere behandlingsstrategier ved å forstå vår underliggende årsaker til abnormiteter i hjernens blodkar", sa studiekompetanse Dritan Agalliu, assisterende professor i patologi og cellebiologi ved Columbia University Medical Center.

annonse



Historie Kilde:

Materialer levert av University of California, Irvine . Merk: Innholdet kan redigeres for stil og lengde.


Tidsreferanse :

  1. Ryan G. Lim, Chris Quan, Andrea M. Reyes-Ortiz, Sarah E. Lutz, Amanda J. Kedaigle, Theresa A. Gipson, Jie Wu, Gad D. Vatine, Jennifer Stocksdale, Malcolm S. Casale, Clive N. Svendsen, Ernest Fraenkel, David E. Housman, Dritan Agalliu, Leslie M. Thompson. Huntingtons sykdom med iPSC-avledet hjerne-mikrovaskulære endotelceller avslører WNT-medierte angiogene og blod-hjernebarrierefekter . Cell Reports, 2017; 19 (7): 1365 DOI: 10, 1016 / j.celrep.2017.04.021