Populære Innlegg

Redaksjonens - 2019

Dobbeltbruddspeptider binder ethvert sykdomsmål

Anonim

Peptider er korte kjeder av aminosyrer som kan binde seg til proteiner og endre deres funksjon. De viser høy bindingsaffinitet, lav toksisitet og er lett å syntetisere, som alle gjør peptider ideelle for bruk i stoffutvikling, og mange naturlig forekommende peptider som insulin, oksytocin, somatostatin og antibiotika vancomycin eller polymyxin B, har allerede lykkes brukt slik.

annonse


Imidlertid står det ved bruk av peptider som narkotika to utfordringer. Først bindende affinitet: God binding krever vanskelige peptidarkitekturer og aminosyresekvenser som er perfekt komplementære i form og ladning til overflaten av deres målproteiner. For det andre kan peptidstabilitet: peptider potensielt kuttes av enzymer (proteaser) i mindre og ubrukelige fragmenter eller til og med enkelt aminosyrer.

Laboratoriet av Christian Heinis ved EPFL har nå tatt opp begge disse utfordringene ved å utvikle det nye peptidformatet som de kaller "dobbeltbrukte peptider". Disse er kjeder med 10-15 aminosyrer, hvorav fire er kjemisk forbundet med to broer. Hver bro kobler et par to cysteinaminosyrer - fire totalt.

Fordi de fire cysteinene kan plasseres på mange forskjellige måter langs sekvensen av aminosyrer, tillot den dobbelte brodannende strategien forskerne å generere et enormt stort antall strukturelt mangfoldige peptidarkitekturer. De utvidet mangfoldet enda mer ved å bruke forskjellige kjemiske reagenser som økte antall broer. Forskerne fant også at de fire cysteinene kunne bli brodd av to linkere på tre forskjellige måter, noe som ga opphav til tre forskjellige arkitekturer fra hver enkelt peptidsekvens.

Ved hjelp av denne strategien produserte forskerne et enormt mangfold av peptidstrukturer, alle med forskjellige "skjelett" strukturer. I tillegg forandret kjemikerne systematisk aminosyrene mellom cysteiner og genererte biblioteker av milliarder av forskjellige dobbeltbryggede peptider. Etter å ha undersøkt bibliotekene, var forskerne i stand til å isolere høyaffinitetsbindemidler til viktige proteinmål. Et av disse målene var kallikrein, et plasmaprotein som er forbundet med arvelig angioødem, en sjelden hevelseforstyrrelse. En annen var interleukin-17, et cytokinprotein implisert i flere inflammatoriske lidelser som reumatoid artritt og psoriasis. Ved å bruke dobbeltbro-tilnærmingen for begge disse proteinmålene utviklet forskerne peptider som kunne binde dem effektivt ved nanomolære konsentrasjoner. Når det gjelder kallikrein, kan peptidene binde det i mer enn en time før dissociering.

Stabilitet var også en svært attraktiv egenskap ved det nye peptidformatet. De dobbeltbryte peptidene blir nesten ikke forringet av proteaser i blodet, noe som er en stor fordel fordi det hindrer at peptidene elimineres for fort og dermed utvider deres terapeutiske effekter. Basert på resultatene bruker Heinis lab nå peptidformatet til mange andre sykdomsmål. De har allerede utviklet nye, enda større dobbeltbruggede peptidbiblioteker og screenet dem mot en rekke sykdomsrelaterte mål. En av disse peptidene gjennomgår allerede preklinisk evaluering.

annonse



Historie Kilde:

Materialer levert av Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne . Merk: Innholdet kan redigeres for stil og lengde.


Tidsreferanse :

  1. Sangram S. Kale, Camille Villequey, Xu-Dong Kong, Alessandro Zorzi, Kaycie Deyle, Christian Heinis. Cyclisering av peptider med to kjemiske broer gir store stillasdiversiteter . Nature Chemistry, 2018; DOI: 10, 1038 / s41557-018-0042-7