Populære Innlegg

Redaksjonens - 2019

Svært vanlige genvarianter i minoritetspopulasjoner forårsaker nyresykdom

Anonim

Afroamerikanere har en økt risiko for å utvikle kronisk og endetrinns nyresykdom. Denne foreningen har blitt tilskrevet to vanlige genetiske varianter - kalt G1 og G2 - i APOL1, et gen som koder for et humant spesifikt protein. Imidlertid mangler direkte bevis som viser at disse varianter definitivt forårsaker nyresykdom, fordi APOL1 uttrykkes bredt i forskjellige celletyper, men genet er tilstede hos bare noen primater og mennesker. Utfordringen har vært å skape en dyremodell for å bevise dette. Nå har et team ledet av forskere fra Perelman School of Medicine ved University of Pennsylvania utviklet mus med disse mutasjonene som forårsaker menneskelignende nyresykdom.

annonse


"Nøkkelen som mangler, har vært om disse varianter er sanne sykdomsprodusenter, sier seniorforfatter Katalin Susztak, MD, PhD, en lektor for medisin og genetikk, av studien publisert på nettet i naturmedisin . "Vår studie fastslår at disse mutasjonene definitivt er sykdomsfremkallende."

G1- og G2-APOL1-genvarianter, funnet nesten utelukkende hos mennesker i vestafrikansk avstamning, har vist seg å være forbundet med to til 100 ganger økt risiko for utvikling av nyre-sykdommer, ifølge tidligere studier. Til tross for denne høye risikoen, bærer mer enn en tredjedel av afrikanske amerikanere G1 og G2 varianter. Biologer antar at årsaken til at disse to mutasjonene er så utbredt, er at de oppsto som et resultat av "positivt utvalg" hos mennesker med afrikansk nedstigning fordi mutantproteinene beskytter mennesker mot parasitten som forårsaker afrikansk sovesyke. Celler som uttrykker G1- og G2-varianter av APOL1-proteinet, er bedre i stand til å drepe disse parasittene.

For å bevise at uttrykket av APOL1 med G1- og G2-mutasjonene forårsaker nyresykdom, laget laget mus der de kunne indusere ekspresjonen av det ikke-muterte APOL1-genet så vel som G1- eller G2-muterte APOL1-gener i forskjellige celletyper. Teamet fant at når G1- og G2-varianter uttrykkes i nyrens filtreringsceller, så syntes sykdommen i musemodellen sterkt på egenskaper av human nyresykdom på funksjonell, strukturell og molekylær nivå. "Disse mutantproteinene forårsaket at nyrefilteret ble lekkende og arret, noe som resulterte i defekt nyrefunksjon, " sa Susztak.

Nyresykdomsutvikling var spesifikk for nyrens filtreringsceller. Forskerne fant at G1- eller G2-muterte APOL1-proteiner forstyrrer den normale husrensningsfunksjonen til cellen, noe som fører til akkumulering av jumbled proteiner, betennelse og til slutt celledød. Dette søppelfjerningssystemet er spesielt viktig ved nyrefiltreringsceller, da disse cellene ikke fornyer og mister dem, resulterer i arrdannelse av nyrevev.

"Nå som vi vet at G1 og G2 muterte APOL1-proteiner forårsaker menneskelignende nyresykdom, kan vi begynne å lete etter måter å målrette dem mot for å redusere nyresykdomsrisiko blant millioner av afrikanske mennesker, " sa Susztak. "Den gode nyheten er at hos mus var sykdomsutviklingen eksperimentelt reversibel når G1- og G2-generene ble slått av, og i et relatert funn korrelerte sykdomsgraden også med mengden ekspresjon av G1 og G2 APOL1-variantproteiner i pasientprøver. "

annonse



Historie Kilde:

Materialer levert av University of Pennsylvania School of Medicine . Merk: Innholdet kan redigeres for stil og lengde.


Tidsreferanse :

  1. Pazit Beckerman, Jing Bi-Karchin, Ae Seo Deok Park, Chengxiang Qiu, Patrick D Dummer, Irfana Soomro, Carine M Boustany-Kari, Steven S Pullen, Jeffrey H Miner, Chien-An A Hu, Tibor Rohacs, Kazunori Inoue, Shuta Ishibe, Moin A Saleem, Matthew B Palmer, Ana Maria Cuervo, Jeffrey B Kopp, Katalin Susztak. Transgen ekspresjon av humane APOL1 risikovarianter i podocytter fremkaller nyresykdom hos mus . Naturmedisin, 2017; DOI: 10, 1038 / nm, 42287