Populære Innlegg

Redaksjonens - 2019

Hvordan brystkreftmutasjon i BRCA1 forårsaker protein til selvdestruksjon

GJERULFF'S GUIDE: LÆR HVORDAN MAN KYSSER (Mars 2019).

Anonim

Av de mer enn 3 millioner mennesker med brystkreft i United Stated, bærer ca. 10 prosent en arvelig mutasjon i sitt BRCA1-gen. I helse er genet ansvarlig for å undertrykke tumorer. I sykdommen, genet går veldig galt

annonse


Forskere ved Virginia Tech Carilion Research Institute fant at brystkreftceller kan utløse selvdestruksjon av tumor-undertrykkende BRCA1-proteiner. De publiserte sine resultater i Scientific Reports, en Nature journal.

"Det finnes forskjellige måter som DNA-skade kan repareres på. Brystkreftens følsomhetsprotein, BRCA1, har en interessant mekanisme som svulster suppressor, " sa Deborah Kelly, assisterende professor ved Virginia Tech Carilion Research Institute og seniorforfatter på papir. "Dessverre, der det er mutasjoner i BRCA1, er det en signifikant reduksjon i evnen til å reparere DNA, og cellene er mer sannsynlig å bli kreft."

Forskere visste at mutasjonene fremmer kreft, men de visste ikke nøyaktig hvordan BRCA1 fysisk endret seg, eller hvordan disse forandringene forhindret proteinet i å delta i DNA-reparasjon.

Kelly og hennes team fokuserte på en svært utbredt BRCA1-mutasjon for å begynne å forstå ikke bare strukturelle endringer, men også funksjonell nedfall. Ved hjelp av molekylære bilder og biokjemiske verktøy, undersøkte forskerne humane kreftceller og fant at muterte BRCA1 proteiner ble ødelagt under stressende, oksidative, cellulære forhold. Proteinene kunne ikke ordentlig reparere skadet DNA.

"Systemet vi bruker, etterligner kjeden av hendelser som følge av uhensiktsmessig nedbrytning av østrogen, som produserer molekyler kjent som reaktive oksygenarter som kan modifisere DNA og proteiner, som bidrar til kreft, " sa Kelly.

Sunnceller kan håndtere skaden forårsaket av reaktive oksygenarter, også kalt frie radikaler, med reparasjonsproteiner. Kelly og hennes team så at typiske BRCA1 proteiner forblir relativt stabile, men muterte BRCA1 proteiner signifikant redusert i antall.

Celler merker det muterte BRCA1 proteinet for destruksjon med et molekyl som heter ubiquitin, ifølge Kelly. Cellene ødelegger deretter de ubiquitin-merkede BRCA1-proteiene, noe som fører til en reduksjon av deres evne til å reparere DNA-lesjoner.

Kelly og hennes team er ikke de første som identifiserer ubiquitination, men de er de første som gjenkjenner at prosessen øker som svar på BRCA1-mutasjonen. De mistenker at BRCA1-mutasjonen forårsaker en liten misfolding som tillater enda mer ubiquitin å feste seg til proteinet.

"Noen ubiquitin modifikasjoner øker faktisk proteiner, men i dette tilfellet virker det som et mål for nedbrytning, " sa Kelly, som også er assistent professor i biovitenskap ved Virginia Techs College of Science. "Sammenliknet med ikke-muterte BRCA1-proteiner, øker ubiquitinasjonsprosessen ødeleggelsen av muterte BRCA1-proteiner. Nivåene senkes til et punkt der dets styrke til å bistå med genomisk vedlikehold er kompromittert."

Prosessen med ubiquitation er allerede et mål for en potensiell terapeutisk behandling, ifølge Kelly. Det er teoretisk mulig for enzymer å blokkere eller fjerne ubiquitin, slik at celler kan potensielt forbedre eller gjenopprette BRCA1s funksjon som svulster suppressor.

"Vi viste at proteinnivåer, genetiske mutasjoner og de kjemiske endringene i proteiner etter at de er laget, kjent som posttranslasjonelle modifikasjoner - spesielt ubiquitination - kan påvirke BRCA1s funksjonelle tilstand i brystkreftceller, " sa Kelly. "Basert på resultatene av dette arbeidet, er det neste logiske trinnet å teste mekanistiske baserte terapier, for eksempel enzymer som fjerner ubiquitin for å gjenopprette de fysiske egenskapene til den muterte BRCA1."

Nåværende eksperimenter i Kelly Lab involverer å bestemme 3D-strukturer av sunt og mutert BRCA1 ved bruk av høyoppløselig kryo-elektronmikroskopi.

Denne informasjonen kan hjelpe forskere til å forstå i større grad hvorvidt enkelte individer med BRCA1-mutasjoner er mer utsatt for kreft enn andre, basert på fysiske endringer i BRCA1-proteinstrukturen.

annonse



Historie Kilde:

Materialer levert av Virginia Tech . Merk: Innholdet kan redigeres for stil og lengde.


Tidsreferanse :

  1. Brian l. Gilmore et al. Molekylær analyse av BRCA1 i humane brystkreftceller under oksidativ stress . Vitenskapelige rapporter, 2017 DOI: 10.1038 / srep43435