Populære Innlegg

Redaksjonens - 2019

Infrarød sensor som ny metode for narkotikaforskning

iPhone ATM PIN code hack- HOW TO PREVENT (Juni 2019).

Anonim

Ved hjelp av en infrarød sensor har biofysikere ved Ruhr-Universität Bochum (RUB) lykkes i å analysere raskt og enkelt hvilke aktive stoffer som påvirker proteinstrukturen og hvor lenge effekten varer. Dermed utførte prof. Dr. Klaus gerwert og dr. Jörn güldenhaupt tidsbestemte målinger av endringene i strukturen av protein stillasene som ble utløst av de aktive midler. Deres metoder kan en dag bidra til å utvikle stoffer med små bivirkninger på en rask og målrettet måte. Teamet publiserte en rapport om deres forskning, som ble gjennomført under paraplyen av det EU-finansierte programmet Innovative Medicines Initiative i prosjektet Kinetics for Drug Discovery (K4DD), i tidsskriftet Angewandte Chemie 17. mai 2018.

annonse


Aktive midler kan endre strukturen av målproteiner

Effekten av mange stoffer er basert på det faktum at de manipulerer metabolismen av celler ved å hemme aktiviteten til bestemte proteiner. Til dette formål må stoffmolekylet binde til det respektive målproteinet, mens det aktive middel oftere enn ikke settes i de funksjonelle delene av proteiner, som ofte er hule som en pose.

I tilfelle av noen aktive midler, endrer bindingen til målproteinet i tillegg strukturen av proteinoverflaten. Etter såkalt konformasjonsendring blir nye overflateområder og bindingsposer tilgjengelige, og et aktivt middel kan tilpasses ytterligere for å matche dem. Denne prosessen resulterer ofte i en bedre selektivitet av aktive midler, og dermed reduserer bivirkninger.

Ny metode muliggjør hurtige målinger

"Måten et aktivt middel påvirker strukturen på målproteinet har hittil blitt analysert ved hjelp av tidkrevende og materialintensive metoder, noe som kan gi ekstremt detaljert romlig informasjon, men som ikke gir resultater til uker eller måneder senere, forklarer Jörn Güldenhaupt.

Utviklet av forskerne fra Bochum, gir den nye metoden informasjon om strukturelle endringer i løpet av minutter, og det kan til og med begrense den typen strukturelle endringer. Sensoren er basert på en krystall som er permeabel for infrarødt lys. Proteinet er bundet på overflaten. Infrarøde spektra registreres gjennom krystallet, mens overflaten skylles med løsninger med eller uten aktive midler. Sensoren oppdager endringer i proteinets spektrale område som er strukturfølsomt, det vil si den såkalte amidregionen, som er karakteristisk for stillaset av et protein. Hvis noen endringer oppstår, er det åpenbart at det aktive middel har endret formen på proteinet.

Eksempel: varmesjokkprotein

I samarbeid med firmaet Merck demonstrerte teamet påliteligheten av denne metoden ved å analysere måten to forskjellige aktive agentgrupper påvirket varmestøtproteinet HSP90. Det er en folding hjelper som bistår nylig genererte proteiner i cellen for å danne den riktige tredimensjonale strukturen. På grunn av deres ekstremt aktive metabolisme krever svulstceller det svært raskt. HSP90-inhiberende aktive midler utgjør en tilnærming for utviklingen av legemidler som stopper tumorvekst.

Bindingsperioden bestemmer hvor ofte et legemiddel skal tas

Hastigheten ved hvilken et medikamentmolekyl utløses fra målproteinet tilsvarer effektperioden av legemidlet i kroppen. Aktive midler med høyt kompleks levetid er bundet til målproteinet i lang tid, og forblir dermed effektive i lang tid. Tabletter som inneholder slike aktive midler må bare tas en gang daglig, for eksempel, og har ofte færre bivirkninger. "Siden vår sensor fungerer som et flytsystem, kan vi skylle de aktive midlene av målproteinet etter binding, og måle hvordan effekten endres over tid, forklarer Klaus Gerwert.

finansiering

Forskningen i infrarøde sensoren ble utført under paraplyen til EU-prosjektet Kinetikk for narkotikaforskning (IMI Grant-nummer: 115366). I løpet av prosjektet ble betydningen av det tidsmessige elementet i samspillet mellom aktivt middel og målprotein, med særlig fokus på dets komplekse levetid, analysert i et konsortium bestående av 13 universitetsgrupper og syv farmasøytiske selskaper fra syv europeiske land.

annonse



Historie Kilde:

Materialer levert av Ruhr-University Bochum . Merk: Innholdet kan redigeres for stil og lengde.


Tidsreferanse :

  1. Jörn Güldenhaupt, Marta Amaral, Carsten Kötting, Jonas Schartner, Djordje Musil, Matthias Frech, Klaus Gerwert. Ligand-Induced Conformational Endringer i HSP90 Overvåket Tid Løst og Etikett Free-Towards En Conformational Activity Screening for Drug Discovery . Angewandte Chemie International Edition, 2018; DOI: 10.1002 / anie.201802603