Populære Innlegg

Redaksjonens - 2019

Tap av cellulær energi fører til nevronal dysfunksjon i neurodegenerativ sykdom modell

Anonim

En ny studie fra Gladstone Instituttene viser for første gang at funksjonsnedsettelser i mitokondrier - hjernens cellulære kraftverk - kan ødelegge cellulære energinivåer og forårsake neuronal dysfunksjon i en modell av nevrodegenerativ sykdom.

annonse


En forbindelse mellom mitokondrier, energisvikt og nevrogenerasjon har lenge vært hypoteset. Imidlertid var det ingen tidligere studier som kunne undersøke sammenhengen grundig fordi det ikke var nok følsomme tester eller analyser til å måle ATP (energienheten til cellen som genereres av mitokondrier) i enkelte neuroner.

I den nåværende studien, som ble valgt som Ukens papir i Journal of Biological Chemistry, skapte forskerne nye analyser for å mer nøyaktig måle hjernens energiproduksjon. Ved hjelp av en modell av Leighs sykdom, en genetisk arvet neurodegenerativ lidelse som påvirker mitokondrier, testet forskerne energinivåene i nevroner ved hjelp av de nye analysene. De fant at den genetiske mutasjonen assosiert med Leigh's sykdom kompromitterte ATP nivåer, og denne reduksjonen av ATP var nok til å forårsake signifikant cellulær dysfunksjon.

"Det ble alltid antatt at defekter i mitokondrier ville føre til uttømming av energinivåer, noe som ville være giftig for nevroner, " sier forfatteren Divya Pathak, PhD, en postdoktor i Gladstone Institute of Neurological Disease. "Men ingen hadde kunnet bevise dette fordi de nødvendige analysene ikke var tilgjengelige. Nå som vi har demonstrert koblingen mellom forringede mitokondrier, tap av ATP og neuronal dysfunksjon, er neste trinn å se om denne forbindelsen gjelder i forhold som Parkinsons sykdom og Alzheimers sykdom. "

Ved bruk av deres nye analyse i friske nevroner bestemte forskerne også energitærskelen som var nødvendig for å støtte synaptisk vesikelsykling - prosessen hvor hjerneceller frigjør nevrotransmittere for å kommunisere med hverandre. Forskerne blokkerte glykolyse, en annen måte at cellene gjør ATP, slik at cellene måtte stole utelukkende på deres mitokondrier for energi. Dette gjorde det mulig for forskerne å nøyaktig vurdere bidraget til mitokondrielt ATP til forskjellige trinn i syklusen, og hvordan denne prosessen går galt når mitokondrierefeil.

Fra denne utforskningen avslørte forskerne at det var den mest energibesparende prosessen å bringe vesiklene tilbake i cellen etter at de har gitt ut sine nevrotransmittere. Faktisk, i modellen av Leigh's sykdom, hadde cellene ikke nok ATP til å fullføre dette trinnet.

Forskerne sammenlignet også energinivåene i boutons - de dokker hvorfra nevrotransmittere sendes - med og uten mitokondrier. Bemerkelsesverdig var det ingen forskjell i energinivået mellom de to, og begge typer boutons hadde tilstrekkelig ATP til å støtte synaptisk vesikelsykling. Fra dette konkluderte forskerne at under normale forhold diffuserer ATP raskt fra boutons med mitokondrier til de uten, slik at selv de boutonene mangler mitokondrier, har tilstrekkelig energi til å fungere under normale forhold. De merker at det vil være viktig å avgjøre om boutons mangler mitokondrier, vil fortsatt kunne fungere ordentlig i sykdommer som forstyrrer fordelingen av mitokondrier.

Seniorforfatter Ken Nakamura, MD, PhD, en assisterende etterforsker ved Gladstone Institute of Neurological Disease, sier at å gjennomføre denne undersøkelsen i både sunne og syke celler er viktig for å tolke funnene. "Vi trenger virkelig å forstå grunnleggende om cellebiologi i en normal innstilling for å forstå endringer i sykdom, " forklarer han. "Det er verdt å ta seg tid til å studere disse underliggende biologiske prosessene, slik at vi kan identifisere de beste terapeutiske målene for neurodegenerative lidelser."

annonse



Historie Kilde:

Materialer levert av Gladstone Institutes . Merk: Innholdet kan redigeres for stil og lengde.


Tidsreferanse :

  1. Divya Pathak, Lauren Y. Shields, Bryce A. Mendelsohn, Dominik Haddad, Wei Lin, Akos A. Gerencser, Hwajin Kim, Martin D. Brand, Robert H. Edwards, Ken Nakamura. Rollen av mitokondrielt avledet ATP i synaptisk vesikkel resirkulering . Journal of Biological Chemistry, 2015; 290 (37): 22325 DOI: 10, 1074 / jbc.M115.656405