Populære Innlegg

Redaksjonens - 2018

Tap av MHCI i motorneuroner fører til ALS astrocyt toksisitet

Anonim

Amyotrofisk lateralsklerose (ALS), også kjent som Lou Gehrigs sykdom, er en ødeleggende progressiv neurodegenerativ sykdom som resulterer i død av motorneuroner, nervecellene som styrer musklene. Til slutt vil personer med ALS miste sin evne til å gå, flytte, svelge og puste.

annonse


Inntil nylig har astrocytterrollen, glialceller som normalt støtter motorneuroner, vært i mystikk, men forskningen fra forskere på Nationwide Children's Hospital skaper nytt lys på molekylære mekanismer som er ansvarlige for motorneurondød i ALS. I en studie publisert i naturmedisin viser Brian Kaspar, PhD, hovedforsker i Center for genterapi i forskningsinstituttet på Nationwide Children, og hans team det eksplisitte tapet av det store histokompatibilitetskomplekset I (MHCI) -uttrykket i den ytre membranen av motorneuroner i ALS, noe som fører til sårbarhet i motorneuronene mot ALS astrocyt toksisitet.

"Vi ønsket å finne ut hva astrocyter gjorde - eller ikke gjør - for å drepe motorneuroner", forklarer Dr. Kaspar. "Vi fant utvetydige bevis på MHCIs rolle på motorneuronene ved å signalisere astrocytene."

For hver subtype av MHCI-protein er det en reseptor som binder seg til det, som en lås og nøkkel. Hvis MCHI-proteiner er nøklene, er killerhemmende reseptorer (KIRs) låsene. I deres studie gir Dr. Kaspar og hans team ikke bare bevis på beskyttende virkning av MHCI mot astrocyt-toksisitet i ALS, men identifiserer også de killer-hemmende reseptorene (KIRs) assosiert med den spesifikke underklasse av MHCI (HLA-F) involvert i menneske motor nevroner.

"Vi viste, både i dyr og mennesker, at tapet av MHCI er ødeleggende for motorneuronene, og økningene i MHCI er beskyttende", sier Dr. Kaspar, som også er lektor i Institutt for pediatri og Institutt for nevrovitenskap på The Ohio State University College of Medicine. "Vi visste fra tidligere forskning at ALS astrocytter var ansvarlige for å drepe motorneuroner. Nå har vi et annet stykke i puslespillet."

Ifølge studien observeres et dramatisk tap av MHCI (HLA-F) fra motorneuroner i ryggraden til pasienter som er rammet av ALS. Dette funnet støttes av bevis oppnådd i dyremodeller og in vitro eksperimenter ved bruk av dyre- og humane celler, som gir innblikk i beskyttende natur MHCI (HLA-F). Spesielt ble MHCI-uttrykk i dyremodellen modulert ved bruk av adenoassosiert viral vektor serotype 9 (AAV9), noe som resulterte i økt ekspresjon av MHCI og markert utvidet overlevelse.

Den beskyttende naturen til MHCI (HLA-F) peker på et potensielt translasjonsmål for å forsinke utviklingen av ALS, siden HLA-F-uttrykk kan påvirke sykdomsprogresjonen betydelig hos pasienter. I in vitro-eksperimenter oppnådde humane motorneuroner som uttrykker høyere nivåer av HLA-F erfarne reduserte astrocyt-toksisiteter. Det gjenstår imidlertid å se om dette kan omsettes til en klinisk prøve og meningsfull behandling for pasienter.

Samlet gir resultatene sterke bevis på at et enkelt MHCI-molekyl, HLA-F, kan beskytte motorneuroner fra både arvelig og spontan ALS-astrocytindusert toksisitet, noe som er en forutsetning for å forsinke motorneurondød hos disse pasientene. Kaspar sier.

Ikke bare er dette arbeidet med å åpne dører for nye muligheter i ALS forskning og terapi, men MHCI har også vist seg å være medvirkende til nevrale utvikling. Ifølge Dr. Kaspar, viser studier nå at det kan være integrert i neurodegenerative situasjoner også.

"Mens vi har fått mye informasjon om rollen som MHCI og astrocyt-toksisitet gjennom denne undersøkelsen, klipper vi egentlig bare på overflaten av alt vi trenger å forstå, sier Dr. Kaspar.

annonse



Historie Kilde:

Materialer som tilbys av Nationwide Children's Hospital . Merk: Innholdet kan redigeres for stil og lengde.


Tidsreferanse :

  1. SungWon Song, Carlos J Miranda, Lyndsey Braun, Kathrin Meyer, Ashley E Frakes, Laura Ferraiuolo, Shibi Likhite, Adam K Bevan, Kevin D Foust, Michael J McConnell, Christopher M Walker, Brian K Kaspar. Store histokompatibilitets komplekse klasse I-molekyler beskytter motorneuroner fra astrocytindusert toksisitet ved amyotrofisk lateralsklerose . Naturmedisin, 2016; DOI: 10, 1038 / nm.4052


Legg Igjen Din Kommentar