Populære Innlegg

Redaksjonens - 2018

En metabolsk behandling for kreft i bukspyttkjertelen?

Anonim

Bukspyttkjertel kreft er nå den tredje ledende årsaken til kreft dødelighet. Dens forekomst øker parallelt med befolkningens økning i fedme, og dens femårige overlevelsesrate svinger fortsatt på bare 8 til 9 prosent. Forskning ledet av Nada Kalaany, PhD, på Boston Children's Hospital og Broad Institute of MIT og Harvard, foreslår nå en ny tilnærming til behandling av denne dødelige kreften: Målrettet mot et enzym som svulster bruker for å kvitte seg med nitrogen.

annonse


Studien, publisert online i Nature Communications, gir bevis for at målrettet mot enzymet arginase 2 (ARG2) kan dempe veksten av bukspyttkjerteltumorer, spesielt hos personer som er overvektige.

Forskerne begynte med å introdusere humane bukspyttkjerteltumorer i overvektige og magre mus. De analyserte deretter hvilke gener tumorene slått på og hvilke metabolske produkter de produserte. De fant at svulster i overvektige mus hadde forsterket uttrykk for mange gener involvert i metaboliserende nitrogen, et naturlig biprodukt av celler når proteiner brytes ned.

Hittil, hvordan nitrogenoverskuddet påvirker tumorveksten har i stor grad vært ukjent.

"Vi fant at svært ondartede bukspyttkjertel tumorer er svært avhengige av nitrogenmetabolismeveien, " sier Kalaany, en forsker i Boston Children's Division of Endocrinology og en assisterende professor ved Harvard Medical School.

Beskytter tumorvekst ved å forhindre nitrogenavhending

Bukspyttkjertorm tumorer vokste raskere i overvektige mus enn i magert mus og produserte økte mengder ARG2, et enzym som bidrar til å avhende overflødig nitrogen ved å bryte ned ammoniakk som en del av urea syklusen.

Kalaany og kolleger analyserte også svulsteprøver fjernet fra 92 pasienter med kreft i bukspyttkjertelen, gjennom samarbeid med Massachusetts General Hospital og Dana-Farber Cancer Institute. De viste at ARG2-nivåene i svulstene økte sammen med pasientens kroppsmasseindeks (BMI).

Når forskerne stummet eller slettet ARG2 i svulstene hos overvektige mus, ble nitrogen akkumulert (i form av ammoniakk) og kreft i bukspyttkjertelen sterkt undertrykt.

"Bukspyttkjertel tumorer er kjent for å ta opp og bryte ned store mengder protein for å øke sin vekst, " forklarer Kalaany. "De trenger ARG2 for å kvitte seg med det ekstra nitrogenet og forhindre ammoniakk fra å samle seg."

Ikke bare den overvektige

Selv om bukspyttkjertel tumorer vokste mer robust i de overvektige musene og produserte mer ARG2, som tumorer fra høyere BMI-pasienter, synes tumorer i magre mus å aktivere samme metabolske vei.

"I en magert musemodell med raskt voksende svulster så vi den samme transkriptomiske signaturen som vi gjorde i de obese musene, " sier Kalaany. "Det virker fedme eller rask vekst overdriver en svulstens behov for å kvitte seg med nitrogen."

ARG2 er nært relatert til ARG1, leverenzymet vi selv bruker til å kvitte kroppene våre med overskudd av nitrogen. I musemodeller og hos mennesker har mangel på ARG1 vist seg å forårsake nevrologisk forringelse, vekstretardasjon og dødelig ammoniakkgiftighet. Men å slette ARG2-genet ser ikke ut til å forårsake alvorlige bivirkninger, i hvert fall hos mus.

"Det kan være et terapeutisk vindu her, " sier Kalaany. Teamet planlegger å gjennomføre kjemiske skjermbilder for å identifisere inhibitorer av arginase 2 som potensielt kan brukes som legemidler. De fleste kjente inhibitorer hemmer også arginase 1, men minst en har virkning mer spesifikk for arginase 2, sier hun.

"Kreft i bukspyttkjertelen er notorisk motstandsdyktig mot konvensjonelle behandlingsmuligheter, " sa Julie Fleshman, JD, MBA, president og administrerende direktør i Pancreatic Cancer Action Network, som bidro til å finansiere dette arbeidet. "Oppdagelsen av nye legemiddelmål som ARG2 kan ha en betydelig innvirkning på pasientens utfall og flytte oss nærmere målet vårt om å fordoble overlevelse i bukspyttkjertelkreft innen 2020."

annonse



Historie Kilde:

Materialer levert av Boston Children's Hospital . Merk: Innholdet kan redigeres for stil og lengde.


Tidsreferanse :

  1. Tamara Zaytouni, Pei-Yun Tsai, Daniel S. Hitchcock, Cory D. DuBois, Elizaveta Freinkman, Lin Lin, Vicente Morales-Oyarvide, Patrick J. Lenehan, Brian M. Wolpin, Mari Mino-Kenudson, Eduardo M. Torres, Nicholas Stylopoulos, Clary B. Clish, Nada Y. Kalaany. Kritisk rolle for arginase 2 i fedmeassosiert bukspyttkjertelkreft . Naturkommunikasjon, 2017; 8 (1) DOI: 10, 1038 / s41467-017-00331-y


Legg Igjen Din Kommentar