Populære Innlegg

Redaksjonens - 2019

Nytt terapeutisk mål oppdaget for Alzheimers sykdom

Anonim

Et team av forskere fra Universitetet i California, San Diego School of Medicine, Medical University of South Carolina og San Diego-baserte American Life Science Pharmaceuticals, Inc., rapporterer at cathepsin B-gene-knockout eller reduksjon av dette ved å lage et enzym-inhibitorblokk av sentrale nevrotoksiske pGlu-Ap-peptider knyttet til Alzheimers sykdom (AD). Videre har kandidathemmermedikamentet vist seg å være trygt hos mennesker.

annonse


Funnene, basert på AD-musemodeller og publisert på nettet i Journal of Alzheimer's Disease, støtter fortsatt utvikling av cysteinproteasehemmere som en ny målgruppe for AD. "Ingen andre terapeutiske programmer undersøker cysteinproteasehemmere for å behandle AD, " sier hovedforsker Vivian Hook, PhD, professor i UC San Diego Skaggs Pharmacy og Pharmaceutical Sciences og i UC San Diego School of Medicine.

Nåværende AD-legemidler behandler noen symptomer på den ødeleggende nevrologiske lidelsen, men ingen reduserer faktisk sin fremgang, forhindrer eller kurerer det. Ingen ny AD-stoff har blitt godkjent på mer enn et tiår.

Forskerne fokuserte på cathepsin B-produksjon av N-trunkerte pGlu-Aβ, et peptid eller en kort kjede av aminosyrer, og blokkaden av cathepsin B ved E64d, en forbindelse som viste seg å hemme cysteinproteaser, en type enzym. AD karakteriseres ved akkumulering av en rekke Aβ-peptider som oligomerer og amyloidplakk i hjernen, faktorer involvert i nevron-tap og minneunderskudd over tid. Disse neurotoksiske Ap-peptidene oppstår når enzymer spalter et stort protein kalt amyloid forløperprotein (APP) i mindre Ap-peptider med varierende toksisitet. N-trunkerte pGlu-Aβ har vist seg å være blant de mest nevrotoksiske for flere former for Ap-peptider.

Mye AD-forskning har fokusert på APP-skjæringsenzymet BACE1β-sekretase, men dets rolle i å produsere pGlu-Aβ var ukjent. Cathepsin B er en alternativ -sekretase som spalter vildtype-3-sekretaseplasset av APP, som uttrykkes i de store sporadiske og mange familiære former for AD. Krok og kollegaer så på hva som skjedde etter gen-knockout av BACE1 eller cathepsin B. De fant at cathepsin B, men ikke BACE1, produserte det svært giftige pGlu-Aβ.

Kanskje mest interessant, fant forskerne at E64d, et enzymhemmer av cathepsin B, reduserte produksjonen av pGlu-Aβ og andre AD-assosierte Ap-peptider. Nøkkelen var funnet at E64d og cathepsin B-genet slår ut, resulterte i forbedrede minneunderskudd i en musemodell av AD.

"Dette er et spennende funn, " sa Hook. "Det adresserer et nytt mål - cathepsin B - og et effektivt, trygt lite molekyl, E64d, for å redusere pGlu-Aβ som initierer utvikling av sykdommens nevrotoksisitet. Ingen annet arbeid i feltet har adressert proteaseinhibering for å redusere pGlu- Aβ av AD. "

Hook bemerket at E64d allerede har vist seg å være trygt i kliniske studier av pasienter med muskeldystrofi og derfor sannsynligvis vil være trygg for å behandle AD også. Hun håper å starte Phase 1 menneskelige kliniske studier i nær fremtid med en modifisert versjon av stoffkandidaten.

annonse



Historie Kilde:

Materialer levert av University of California, San Diego Helsefag . Merk: Innholdet kan redigeres for stil og lengde.