Populære Innlegg

Redaksjonens - 2019

ONC201 dreper brystkreftceller in vitro ved å målrette mitokondrier

Anonim

TRAIL, et medlem av TNF-familien av ligander, forårsaker caspas-avhengig apoptose ved aktivering av dets reseptorer, dødsreceptor 4 og DR5.

annonse


ONC201 ble opprinnelig identifisert som et lite molekyl som hemmer både Akt og ERK, noe som resulterer i de fosforylering av Foxo3a og derved fremkaller TRAIL transkripsjon.

Nylig rapporterte to uavhengige grupper, Wafik El Deiry på Fox Chase og Michael Andreeff på MD Anderson at ONC201 induserer celledød via cellespenningsmekanismer, uavhengig av TRAIL-transkripsjon. Gene-ekspresjonsprofilanalyse viste at ONC201 induserer endoplasmatisk retikulum (ER) stress eller integrert stressresponsrelaterte gener, slik som aktivering av transskripsjonsfaktor 4 (ATF4) og C / EBP-homologt protein (CHOP).

Forskerne i Dr. Lipkowitzs gruppe ved Senter for kreftforskning i National Cancer Institute observerte at ONC201 dreper brystkreftceller via en TRAIL-uavhengig mekanisme. Time-lapse levende cellebilding viste at ONC201 induserer cellemembranballongering etterfulgt av brudd, forskjellig fra morfologien til celler som gjennomgår apoptose. De fant at ONC201 hemmer mitokondriell respirasjon og induserer mitokondriell strukturell skade. Videre fant de ONC201 reduksjon av mitokondrialt DNA kopi nummer. Viktig er at celler som er avhengige av glykolyse, så som fumarathydratase-mangelfulle kreftceller og flere kreftcellelinjer med reduserte mengder mitokondriell DNA, var resistente mot ONC201. ONC201 induserte ATF4 og CHOP i brystkreftceller, og stressresponsen var delvis avhengig av mitokondriale effekter av ONC201.

"Vårt arbeid identifiserer en ny mekanisme av ONC201 cytotoksisitet som er basert på forstyrrelsen av mitokondriell funksjon, som fører til ATP depletjon og celledød i kreftceller som er avhengig av mitokondriell respirasjon. Vår studie foreslår også at kreftceller som er avhengige av glykolyse vil være motstandsdyktig mot ONC201 "Dr. Stanley Lipkowitz, Chief, Women's Malignancies Branch, NCI.

annonse



Historie Kilde:

Materialer levert av Rapamycin Press . Merk: Innholdet kan redigeres for stil og lengde.


Tidsreferanse :

  1. Yoshimi Endo Greer, Natalie Porat-Shliom, Kunio Nagashima, Christina Stuelten, Dan Crooks, Vishal N. Koparde, Samuel F. Gilbert, Celia Islam, Ashley Ubaldini, Yun Ji, Luca Gattinoni, Ferri Soheilian, Xiantao Wang, Markus Hafner, Jyoti Shetty, Bao Tran, Parthav Jailwala, Maggie Cam, Martin Lang, Donna Voeller, William C. Reinhold, Vinodh Rajapakse, Yves Pommier, Roberto Weigert, W. Marston Linehan, Stanley Lipkowitz. ONC201 dreper brystkreftceller in vitro ved å målrette mitokondrier . Oncotarget, 2018; 9 (26) DOI: 10.18632 / oncotarget.24862