Populære Innlegg

Redaksjonens - 2019

Forskere avdekker mest detaljert bilde ennå av muskeldystrofifeil, og deretter designe målrettede nye legemiddelkandidater

Anonim

Forskere fra Scripps Research Institute har avslørt en atomnivåvisning av en genetisk defekt som forårsaker en form for muskeldystrofi, myotonisk dystrofi type 2, og har brukt denne informasjonen til å designe legemiddelkandidater med potensial til å motvirke disse feilene - og reversere sykdom.

annonse


"Dette er første gang strukturen av RNA-defekten som forårsaker denne sykdommen, har blitt bestemt, " sa TSRI-lektor Matthew Disney, som ledet studien. "Basert på disse resultatene, utformet vi forbindelser som, selv i små mengder, forbedrer signifikant sykdomsassosierte defekter i behandlede celler."

Myotonisk dystrofi type 2 er en relativt sjelden form for muskeldystrofi som er noe mildere enn myotonisk dystrofi type 1, den vanligste forekomsten av sykdommen hos voksne.

Begge typer myotonisk dystrofi er arvelige lidelser som involverer progressiv muskelavslettelse og svakhet, og begge er forårsaket av en type genetisk defekt kjent som en "RNA-gjentakelse utvidelse", en rekke nukleotider gjentatt flere ganger enn normalt i en persons genetiske kode. Gjenta binder seg til protein MBNL1, noe som gjør det inaktivt og resulterer i abnormiteter i RNA-spleising - som fører til sykdommen.

Mange andre forskere hadde forsøkt å finne atomkonstruksjonen i myotonisk dystrofi 2-gjentakelsen, men hadde hatt tekniske problemer. I en teknikk som kalles røntgenkrystallografi, som brukes til å finne detaljert strukturell informasjon, manipulerer forskere et molekyl slik at en krystall dannes. Denne krystallet plasseres deretter i en stråle av røntgenstråler, som diffrakterer når de treffer atomer i krystallet. Basert på diffraksjonsmønsteret kan forskere deretter rekonstruere formen til det opprinnelige molekylet.

Før den nye forskningen, som ble publisert på forhånd, online utgave av tidsskriftet ACS Chemical Biology, hadde forskere ikke vært i stand til å krystallisere det problematiske RNA. Scripps Florida-teamet tilbrakte flere år på problemet og lyktes i å konstruere RNA til å ha krystallkontakter i forskjellige posisjoner. Dette fikk RNA til å bli krystallisert - og dets struktur ble avslørt.

Ved å bruke informasjon om RNAs struktur og bevegelse kunne forskerne designe molekyler for å forbedre RNA-funksjonen.

De nye funnene ble bekreftet ved hjelp av sofistikerte beregningsmodeller som viser nøyaktig hvordan de små molekylene samhandler med og endrer RNA-strukturen over tid. Disse prediktive modellene stemte overens med hva forskerne fant i studien - at disse nye stoffene binder seg til gjentatte strukturer på en forutsigbar og lett reproduserbar måte, som angriper årsaken til sykdommen.

"Vi brukte en bottom-up-tilnærming, ved først å forstå hvordan de små komponentene i RNA-strukturen interagerer med små molekyler, " sa Jessica Childs-Disney av TSRI, som var første forfatter av papiret med Ilyas Yildirim fra Northwestern University. "At våre forbindelser forbedrer manglene, viser at vår ukonvensjonelle tilnærming fungerer."

annonse



Historie Kilde:

Materialer levert av Scripps Research Institute . Merk: Innholdet kan redigeres for stil og lengde.


Tidsreferanse :

  1. Jessica L. Childs-Disney, Ilyas Yildirim, HaJeung Park, Jeremy R. Lohman, Lirui Guan, Tuan Tran, Partha Sarkar, George C. Schatz, Matthew D. Disney. Struktur av myotonisk dystrofi type 2 RNA og designede små molekyler som reduserer toksisitet . ACS Chemical Biology, 2013; 131216144058009 DOI: 10, 1021 / cb4007387