Populære Innlegg

Redaksjonens - 2019

Studien avdekker mekanismer for kreftfremkallende mutasjoner

Anonim

Forskere ved San Diego Supercomputer Center (SDSC) og Moores Cancer Center ved University of California, San Diego, har for første gang beskrevet den molekylære mekanismen for kreftutvikling forårsaket av kjente "motstand" -mutasjoner i genet kalt epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR).

annonse


Mens disse mutasjonene var kjent i ganske lang tid, ble spørsmålet om hvorfor de forårsaker kreft eller gjør noen stoffer ineffektive, fortsatt ikke besvart.

Studien, kalt "Molecular Determinants of Drug-Specific Sensitivity for Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Exon 19 og 20 Mutants In Non Small Cell Lung Cancer, " og publisert online i tidsskriftet Oncotarget, demonstrerer hvordan datamodellering av EGFR mutasjoner funnet i lungekreft kan klargjøre sin molekylære virkemekanisme og dermed optimalisere utvelgelsen av terapeutiske midler for å behandle pasienter.

På grunnlag av strukturanalyse av dette proteinet viste forskerne at spesifikke mutasjoner i EGFR-genet øker elektrostatiske interaksjoner mellom de to dimer-underenheter av EGFR, stabiliserer den i en "aktiv" tilstand, som fører til kreft. Et slikt resultat antydet at behandlingen av EGFR-relaterte lungekreftene med de vanlige inhibitorene med liten molekyl ikke ville lykkes (pasienter som har disse mutasjonene er vanligvis resistente mot disse legemidlene), mens antistoffer som forstyrrer dimerisering av EGFR, ville være effektive.

"Mutasjonene er substitusjoner av en aminosyre til en annen, eller et sett av nærliggende aminosyrer til et annet sett av dem, " sa lederforfatteren Igor F. Tsigelny, en forsker ved SDSC, samt UC San Diego Moores Cancer Senter og Institutt for nevrovitenskap. "Proteinene har mekanismer for tilpasninger for mulige mutasjoner, og i mange tilfeller overlever proteinene og kan oppfylle noen av deres funksjon. Samtidig kan noen viktige endringer skje. For eksempel kan proteinburken bli permanent aktiv, og slik aktivitet ville føre til overgrodd av celler og til slutt til kreft. "

Tsigelny la til: "De kliniske behandlingene som ikke tar hensyn til de spesifikke mutasjonene i gener, men heller behandler alle mutasjoner innenfor et bestemt gen som EGFR som det samme, er et" hit-or-miss "-spill fordi de er basert utelukkende på observasjonsdata om hvordan andre pasienter tidligere har reagert på narkotika. "

Denne studien er også viktig fordi den forklarer hvorfor noen nye mutasjoner i EGFR - som er oppnådd i løpet av behandling av lungekreft med små molekyler EGFR-hemmere som erlotinib - fører til stoffresistens og pasientdød.

"Kroppen gjenkjenner ikke svulster som skadelig, men behandler dem i stedet som vanlige organer som trenger beskyttelse, " sa Tsigelny. "Dette driver utviklingen av mutasjoner som forårsaker stoffresistens."

Ferdige behandlinger

Videre utvikles nye legemidler for å behandle resistente mutasjoner, men de spesifikke som studeres i dette papiret har ikke vært egnet til behandling med disse nye legemidlene. I stedet viste studien at et eksisterende stoff (et antistoff som retter seg mot EGFR) kunne brukes, noe som indikerer at det kan være en ferdigbehandling tilgjengelig.

Modelingsprognosene stemmer overens med de kliniske resultatene. To pasienter med den spesifikke resistansmutasjonen som ble analysert, oppnådde delvise tilbakemeldinger når de ble behandlet med et regime som inkluderte EGFR-antistoffet cetuximab, som spådd av den datamaskinbaserte strukturelle modelleringen. En pasient fortsetter å trives mer enn 3, 5 år senere.

"Disse studiene danner en proof-of-principle demonstrasjon av muligheten til datamodellering som skal brukes til å velge terapi for enkeltpersoner, " sa Razelle Kurzrock, senior nestleder (klinisk vitenskap) og direktør for Senter for personlig kreftbehandling ved UCSD Moores Cancer Center, og senior forfatter av dette papiret. "Videre undersøkelse i større pasientgrupper er nødvendig."

Både Tsigelny og Kurzrock var enige om at dette funnet er et utmerket eksempel på samarbeidskraften mellom SDSC og Moores Cancer Center, og at slike modellering måtte studeres på tvers av svulster og med flere forskjellige gener som er involvert i kreft.

annonse



Historie Kilde:

Materialer levert av University of California - San Diego . Merk: Innholdet kan redigeres for stil og lengde.


Tidsreferanse :

  1. Razelle Kurzrock et al. Molekylære determinanter av narkotikaspesifikk følsomhet for Epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR) Exon 19 og 20 Mutanter i ikke-småcellet lungekreft . Oncotarget, mars 2015